Mecanismos HTRA1 independentes aumentam o risco, mostra estudo

As doenças cardiovasculares, incluindo acidente vascular cerebral e doença arterial coronariana, estão entre as principais causas de morte em todo o mundo. Os fatores de risco clássicos incluem idade, estilo de vida pessoal e condições pré-existentes, mas a predisposição genética também desempenha um papel.

“Estudos de associação genômica em larga escala identificaram múltiplos genes que influenciam o risco de acidente vascular cerebral e doenças cardiovasculares”, diz o professor Martin Dichgans da LMU. “Eles também demonstraram que a informação genética pode ser usada para descobrir alvos potenciais de medicamentos para terapias direcionadas”.

Os pesquisadores da LMU descobriram duas maneiras independentes pelas quais as variantes genéticas aumentam o risco de doenças cardiovasculares. O estudo está publicado na revista Pesquisa Cardiovascular da Natureza.

Diretor do Instituto de Pesquisa de Demência e AVC do Hospital Universitário LMU e cientista do Cluster de Excelência SyNergy, Dichgans é o investigador principal do estudo, que realizou uma investigação profunda do gene HTRA1. O gene codifica uma protease – uma enzima que tem efeito regulador na matriz extracelular.

“O HTRA1 provou ser um gene de risco para vários distúrbios, incluindo acidente vascular cerebral e doenças dos pequenos vasos cerebrais”, explica o pesquisador. As pessoas que herdam variantes específicas do gene são consideravelmente mais propensas a sofrer de tais doenças. No entanto, os mecanismos subjacentes a este risco aumentado não eram suficientemente compreendidos anteriormente.

Perda de função e concentração reduzida

No novo estudo, os pesquisadores preencheram uma parte importante dessa lacuna de conhecimento. Integrando informações clínicas e genéticas de grandes biobancos com resultados de experimentos bioquímicos direcionados, eles investigaram os efeitos de 78 variantes do HTRA1 na função enzimática da protease.

“Conseguimos demonstrar dois mecanismos independentes pelos quais variantes raras e comuns do gene afetam o risco cardiovascular”, resume a pesquisadora de pós-doutorado Nathalie Beaufort, uma das autoras principais.

Embora certas variantes raras do HTRA1 reduzam a atividade da protease, outras variantes mais comuns levam à redução da concentração da enzima no sangue. “Nossos resultados indicam que tanto a atividade quanto a concentração de HTRA1 devem ser levadas em consideração em futuras aplicações clínicas”, diz Beaufort.

“Ambos os mecanismos aumentam o risco de acidente vascular cerebral e doença arterial coronariana”, acrescenta o pesquisador de pós-doutorado Rainer Malik, outro autor principal do estudo. “No entanto, eles são independentes um do outro e têm efeitos diferentes em fenótipos diferentes”.

As raras variantes genéticas que levam à perda da atividade da protease, por exemplo, estão adicionalmente associadas a certas características esqueléticas. Por outro lado, a variante comum – que afeta a concentração de proteínas – reduz o risco de enxaquecas e de certas doenças oculares degenerativas.

Não só o risco cardiovascular é influenciado

As novas descobertas também influenciarão futuras estratégias terapêuticas. Em princípio, o risco cardiovascular poderia ser reduzido restaurando a atividade do HTRA1 ou aumentando a concentração do HTRA1.

“No entanto, como mostra o nosso estudo, um aumento na concentração de HTRA1 leva a um risco elevado de degeneração macular relacionada com a idade e outras doenças da retina”, diz Malik. Isto destaca a necessidade de desenvolver terapêutica específica para órgãos ou células.

“Até agora, os cientistas analisaram a relação entre HTRA1 e doenças em termos binários”, observa Dichgans. “Nossos resultados mostram a importância de considerar a atividade do HTRA1 como um fenótipo contínuo”.

No futuro, os pesquisadores pretendem descobrir como as variantes genéticas afetam diferentes tipos de células e tecidos.