Novo tratamento reverte sinais da doença de Alzheimer e melhora a função da memória em estudo pré-clínico

Uma molécula “acompanhante” que retarda a formação de certas proteínas reverteu os sinais da doença, incluindo comprometimento da memória, em um modelo de rato com doença de Alzheimer, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.

No estudo, publicado em Biologia do Envelhecimento, os pesquisadores examinaram os efeitos de um composto chamado 4-fenilbutirato (PBA), uma molécula de ácido graxo conhecida por funcionar como um “acompanhante químico” que inibe o acúmulo de proteínas. Em ratos que modelam a doença de Alzheimer, as injeções de PBA ajudaram a restaurar os sinais de proteostase normal (o processo de regulação proteica) nos cérebros dos animais, ao mesmo tempo que melhoraram dramaticamente o seu desempenho num teste de memória padrão, mesmo quando administrado no final do curso da doença.

“Ao melhorar geralmente a saúde neuronal e celular, podemos mitigar ou retardar a progressão da doença”, disse o autor sênior do estudo, Nirinjini Naidoo, Ph.D., professor associado de pesquisa em Medicina do Sono. “Além disso, a redução da proteotoxicidade – dano irreparável à célula causado por um acúmulo de proteínas prejudicadas e mal dobradas – pode ajudar a melhorar algumas funções cerebrais anteriormente perdidas”.

A doença de Alzheimer afeta mais de 6 milhões de americanos, e até 13,8 milhões de americanos poderão ser diagnosticados até 2060, impedindo avanços médicos para retardar ou curar a doença. Tal como outras doenças neurodegenerativas, a doença de Alzheimer apresenta a acumulação de agregados proteicos no cérebro e inclui a própria disfunção da proteostase.

Anteriormente, os investigadores descobriram que o tratamento com PBA melhorou a qualidade do sono e o desempenho dos testes cognitivos – e ajudou a normalizar a proteostase – em ratos que modelam o envelhecimento normal do cérebro humano. Para o novo estudo, investigaram os efeitos do PBA em ratos que modelam a doença de Alzheimer. Esses camundongos, conhecidos como camundongos APPNL-GF, acumulam agregados proteicos anormais em seus cérebros, perdem muitas das sinapses que conectam suas células cerebrais e desenvolvem comprometimento grave da memória – assim como as pessoas com Alzheimer.

Primeiro, a equipe mostrou que esses camundongos realmente apresentam sinais de mecanismos de proteostase disfuncionais – incluindo um processo cronicamente ativado chamado resposta proteica desdobrada – e níveis relativamente baixos de uma proteína “acompanhante” natural que evita agregados chamada proteína de ligação à imunoglobulina (BiP) ou Hspa5.

Em seguida, a estudante de pós-graduação Jennifer Hafycz tratou os ratos, começando cedo na vida, com PBA, descobrindo que o tratamento ajudou a restaurar os sinais de proteostase normal nas principais regiões cerebrais relacionadas à memória nos ratos. O tratamento também restaurou a capacidade dos ratos – que de outra forma foi abolida – de discriminar entre objetos movidos e imóveis em um teste de memória padrão chamado teste de reconhecimento de objetos espaciais.

A equipe descobriu que poderiam alcançar efeitos semelhantes, incluindo a reversão dos déficits de memória, mesmo quando tratavam os ratos a partir da meia-idade.

Tanto o tratamento no início da vida como na meia-idade mostraram sinais de inibição do processo que forma os agregados proteicos mais proeminentes na doença de Alzheimer, conhecidos como placas beta-amilóides. Para o tratamento posterior, não apenas o processo subjacente, mas também o próprio número de placas amilóides foi reduzido.

Como potencial tratamento para o Alzheimer, o PBA tem a vantagem de poder passar facilmente da corrente sanguínea para o cérebro e já foi aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de um distúrbio metabólico não relacionado.