Investigando as ligações entre a dosagem de tacrolimus e a microbiota intestinal para combater a rejeição de transplantes de órgãos

Todos os anos na Bélgica, 1.600 pessoas esperam por um transplante. Destes, em 2021, apenas 939 receberam um órgão. Assim, mais de 40% dos pacientes geralmente precisam esperar mais de um ano antes de receber um transplante.

Quando um transplante é possível, é fundamental garantir seu sucesso para não “desperdiçar” um órgão. Uma das chaves para o sucesso dos transplantes é um medicamento anti-rejeição, o tacrolimus, que os pacientes devem tomar por toda a vida. Mas é extremamente difícil dosar esse medicamento corretamente, o que pode levar a riscos significativos de falha do transplante em caso de subdosagem e efeitos colaterais significativos em caso de superdosagem (diabetes, hirsutismo, queda de cabelo, neuropatia ou efeitos nefrotóxicos).

Os professores Laure Bindels e Laure Elens, do Instituto de Pesquisa de Drogas da Universidade de Louvain (UCLouvain), apoiados por Alexandra Degraeve, uma candidata do FNRS da UCLouvain, têm investigado as ligações entre o medicamento, suas dosagens e a microbiota intestinal. Seu objetivo é determinar os fatores que influenciam a maneira como o corpo absorve e elimina a droga durante os transplantes. Os resultados de cinco anos de pesquisa foram publicados na microbioma.

Pesquisa usando ratos

O Prof. Bindels iniciou a pesquisa com camundongos, com o objetivo de determinar se a presença da microbiota desempenha ou não um papel na absorção de drogas. O resultado foi inédito no mundo: os pesquisadores da UCLouvain observaram que, sem a microbiota, os níveis de tacrolimus no sangue dos camundongos eram mais baixos. Isso significa que a presença da microbiota aumenta a concentração da droga no sangue, reduzindo assim o risco de rejeição do transplante ou, ao contrário, aumentando o risco de efeitos colaterais.

A pesquisa também revelou um mecanismo ainda desconhecido: a microbiota promove a absorção de medicamentos reduzindo a ação de uma proteína, a glicoproteína P, que age como uma bomba na superfície das células intestinais e limita a absorção de muitos medicamentos, inclusive o tacrolimo.

Pesquisa Clinica

Ao mesmo tempo, em colaboração com os professores Michel Mourad e Vincent Haufroid do Hospital Universitário UCLouvain Saint-Luc, o professor Elens realizou testes clínicos em matéria fecal retirada de cerca de 100 pacientes submetidos a transplantes renais. O objetivo era entender as razões da grande variabilidade nas dosagens atuais de tacrolimus (de um fator de um a 30) de um paciente para outro, revelando a composição da microbiota dos pacientes transplantados renais.

Os testes clínicos mostraram que quanto maior a dosagem da droga, menos rica é a microbiota (menos diversa em bactérias). A pesquisa também identificou dois tipos específicos de bactérias associadas a uma redução na dosagem necessária de tacrolimus. Finalmente, os testes revelaram que os pacientes que desenvolveram diabetes após tomar tacrolimus rotineiramente mostraram uma redução em um certo tipo de bactéria (Anaerostipes) em sua microbiota, o que pode indicar que a bactéria protege os pacientes do desenvolvimento de diabetes.

Qual é o próximo?

Os pesquisadores da UCLouvain vão agora estudar a microbiota por um longo período, a fim de fazer comparações antes, logo após e nos intervalos do transplante e, assim, obter um quadro ainda mais preciso das interações entre as bactérias intestinais e a absorção de certos medicamentos, como tacrolimo. O conceito também está sendo aplicado a outras drogas (anti-HIV, drogas hipotensoras, etc.) bombeadas pela glicoproteína-P.

Esta descoberta também demonstra a importância de uma melhor comunicação entre as especialidades médicas: no futuro, se um paciente submetido a um transplante renal for obrigado a tomar antibióticos (que têm um impacto significativo na microbiota), seria útil que o contato fosse feito com seu nefrologista previamente, a fim de minimizar os efeitos colaterais ou problemas de rejeição do transplante. Considerações semelhantes se aplicam a grandes mudanças na dieta.