Estudo revela novo mecanismo para rápida evolução de infecções multirresistentes em pacientes

Um estudo de pesquisa conduzido pela Universidade de Oxford fornece uma nova visão transformacional sobre como a resistência antimicrobiana (AMR) surge em pacientes com infecções bacterianas. As descobertas, publicadas hoje na revista Natureza Comunicaçõespoderia ajudar a desenvolver intervenções mais eficazes para prevenir o desenvolvimento de infecções por RAM em pacientes vulneráveis.

As descobertas do estudo desafiam a visão tradicional de que as pessoas geralmente são infectadas por um único clone genético (ou ‘cepa’) de bactérias patogênicas e que a resistência ao tratamento com antibióticos evolui devido à seleção natural para novas mutações genéticas que ocorrem durante a infecção. Os resultados sugerem que, em vez disso, os pacientes são comumente infectados por múltiplos clones de patógenos, com resistência surgindo como resultado da seleção de clones resistentes pré-existentes, em vez de novas mutações.

Os pesquisadores usaram uma nova abordagem que estudou mudanças na diversidade genética e resistência a antibióticos de uma espécie de bactéria patogênica.Pseudomonas aeruginosa) coletados de pacientes antes e após o tratamento com antibióticos. As amostras foram isoladas de 35 pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) em 12 hospitais europeus. Pseudomonas aeruginosa é um patógeno oportunista que é uma importante causa de infecções hospitalares, particularmente em pacientes imunocomprometidos e gravemente enfermos, e acredita-se que cause mais de 550.000 mortes em todo o mundo a cada ano.

Cada paciente foi rastreado para Pseudomonas aeruginosa logo após ser internado na UTI, com amostras coletadas em intervalos regulares a partir de então. Os pesquisadores usaram uma combinação de análises genômicas e testes de desafio com antibióticos para quantificar a diversidade bacteriana dentro do paciente e a resistência a antibióticos.

A maioria dos pacientes no estudo (aproximadamente dois terços) foi infectada por um único Pseudomonas variedade. A RAM evoluiu em alguns desses pacientes devido à disseminação de novas mutações de resistência ocorridas durante a infecção, corroborando o modelo convencional de aquisição de resistência. Surpreendentemente, os autores descobriram que o terço restante dos pacientes estava realmente infectado por várias cepas de Pseudomonas.

Crucialmente, a resistência aumentou cerca de 20% a mais quando os pacientes com infecções por cepas mistas foram tratados com antibióticos, em comparação com pacientes com infecções por cepas únicas. O rápido aumento da resistência em pacientes com infecções por cepas mistas foi impulsionado pela seleção natural de cepas resistentes pré-existentes que já estavam presentes no início do tratamento com antibióticos. Essas cepas geralmente constituíam uma minoria da população de patógenos que estava presente no início do tratamento com antibióticos, mas os genes de resistência a antibióticos que carregavam lhes davam uma forte vantagem seletiva sob tratamento com antibióticos.

No entanto, embora a RAM tenha surgido mais rapidamente em infecções por cepas múltiplas, os achados sugerem que ela também pode ser perdida mais rapidamente nessas condições. Quando amostras de pacientes com cepa única e cepa mista foram cultivadas na ausência de antibióticos, as cepas AMR cresceram mais lentamente em comparação com as cepas não AMR. Isso apóia a hipótese de que os genes AMR carregam compensações de aptidão, de modo que são selecionados contra quando nenhum antibiótico está presente. Essas compensações foram mais fortes em populações de cepas mistas do que em populações de cepas únicas, sugerindo que a diversidade dentro do hospedeiro também pode levar à perda de resistência na ausência de tratamento com antibióticos.

De acordo com os pesquisadores, as descobertas sugerem que as intervenções destinadas a limitar a propagação de bactérias entre os pacientes (como medidas de saneamento e controle de infecção melhoradas) podem ser uma intervenção mais eficaz para combater a RAM do que as intervenções que visam prevenir o surgimento de novas mutações de resistência durante a infecção. , como drogas que diminuem a taxa de mutação bacteriana. É provável que isso seja especialmente importante em ambientes onde a taxa de infecção é alta, como pacientes com imunidade comprometida.

As descobertas também sugerem que os testes clínicos devem avançar no sentido de capturar a diversidade de cepas de patógenos presentes nas infecções, em vez de testar apenas um pequeno número de isolados de patógenos (com base na suposição de que a população de patógenos é efetivamente clonal). Isso pode permitir previsões mais precisas sobre se os tratamentos com antibióticos terão sucesso ou falharão em pacientes individuais, semelhante a como as medições de diversidade em populações de células cancerígenas podem ajudar a prever o sucesso da quimioterapia.

O pesquisador principal, professor Craig Maclean, do Departamento de Biologia da Universidade de Oxford, disse: “A principal descoberta deste estudo é que a resistência evolui rapidamente em pacientes colonizados por diversos Pseudomonas aeruginosa populações devido à seleção de cepas resistentes pré-existentes. A taxa na qual a resistência evolui em pacientes varia amplamente entre os patógenos, e especulamos que altos níveis de diversidade dentro do hospedeiro podem explicar por que alguns patógenos, como Pseudomonasadaptam-se rapidamente ao tratamento com antibióticos.’

Ele acrescentou: ‘Os métodos de diagnóstico que usamos para estudar a resistência a antibióticos em amostras de pacientes mudaram muito lentamente ao longo do tempo, e nossas descobertas ressaltam a importância de desenvolver novos métodos de diagnóstico que facilitarão a avaliação da diversidade de populações de patógenos em amostras de pacientes ‘

A Organização Mundial da Saúde declarou a RAM como uma das 10 principais ameaças globais à saúde pública que a humanidade enfrenta. A RAM ocorre quando bactérias, vírus, fungos e parasitas não respondem mais a medicamentos como antibióticos, tornando as infecções cada vez mais difíceis ou impossíveis de tratar. Particularmente preocupante é a rápida disseminação de bactérias patogênicas multirresistentes, que não podem ser tratadas com nenhum medicamento antimicrobiano existente. Em 2019, a RAM foi associada a quase 5 milhões de mortes em todo o mundo.

O professor Willem van Schaik, diretor do Instituto de Microbiologia e Infecção da Universidade de Birmingham (que não esteve diretamente envolvido no estudo) disse: ‘Este estudo sugere fortemente que os procedimentos de diagnóstico clínico podem precisar ser expandidos para incluir mais de uma cepa de um paciente, para capturar com precisão a diversidade genética e o potencial de resistência a antibióticos de cepas que colonizam pacientes gravemente enfermos. Ele também destaca a importância dos esforços contínuos de prevenção de infecções que visam reduzir o risco de pacientes hospitalizados serem colonizados e posteriormente infectados por patógenos oportunistas durante sua internação.’

Sharon Peacock, professora de Microbiologia e Saúde Pública da Universidade de Cambridge (que não esteve diretamente envolvida no estudo), disse: ‘Infecções multirresistentes causadas por uma variedade de organismos, incluindo Pseudomonas aeruginosa são um grande desafio para o gerenciamento de pacientes em ambientes de UTI em todo o mundo. Os achados deste estudo adicionam mais evidências para a importância vital da prevenção de infecções e medidas de controle em UTIs e ambientes hospitalares mais amplamente que reduzem o risco de adquirir P. aeruginosa e outros organismos patogênicos.’