Como a comunicação no microambiente do tumor influencia o desenvolvimento do tumor

Para que os tumores sólidos cresçam de forma eficiente, eles geralmente precisam da ajuda de células endógenas não transformadas ao seu redor. Através da comunicação dessas células umas com as outras, formam-se redes no ambiente do tumor que estimulam o crescimento. Pesquisadores da Goethe University Frankfurt já examinaram essas redes. No processo, eles descobriram que essas redes são muito resistentes à intervenção, mas a equipe também conseguiu identificar possíveis pontos fracos.

Os tumores consistem em células cancerígenas malignas reais e células saudáveis ​​​​não transformadas no ambiente imediato. Isso inclui, entre outras coisas, as células endógenas do sistema imunológico, chamadas macrófagos, bem como tipos de células que formam o tecido conjuntivo, como os fibroblastos. Tanto os macrófagos quanto os fibroblastos normalmente contribuem para manter o tecido em seu estado saudável original e para restaurar sua estrutura após danos menores ou maiores. Essas capacidades também desempenham um papel importante na defesa do corpo contra a proliferação e disseminação de células cancerígenas.

No entanto, as células cancerígenas desenvolveram estratégias para reprogramar macrófagos e fibroblastos em células promotoras de tumor. Nesse processo, os fibroblastos são alterados de tal forma que alteram a estrutura do tecido para que ele ajude as células tumorais a sobreviver e se espalhar. Por exemplo, se as metástases se formarem no pulmão, os fibroblastos no pulmão são ativados primeiro. Os macrófagos secretam fatores de crescimento e sobrevivência, que os tumores usam, por exemplo, para obter um melhor suprimento de nutrientes e oxigênio.

Há muito se supõe na pesquisa do câncer que a desativação de tipos específicos de células não transformadas pode ser suficiente para o sucesso da terapia. No entanto, apesar dos resultados promissores alcançados nas pesquisas, tais estratégias até agora dificilmente tiveram sucesso no tratamento de pacientes.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Andreas Weigert e pelo professor Bernhard Brüne, da Goethe University Frankfurt, identificou possíveis razões para isso. Para suas análises, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem tumores espontaneamente em seu tecido mamário.

Por meio de modificações genéticas posteriores, uma molécula semelhante à gordura produzida pelos macrófagos e liberada no ambiente tumoral, o hormônio prostaglandina E2, foi desativada no carcinoma mamário desses camundongos. Anteriormente, acreditava-se que a prostaglandina E2 – com base em experimentos de cultura de células – tinha, acima de tudo, propriedades promotoras de tumores.

Como esperado, a desativação da prostaglandina E2 também inibiu o crescimento do carcinoma mamário nos camundongos. Para surpresa da equipe de pesquisa, no entanto, análises de tecidos mostraram que os fibroblastos se dividiram extensivamente e foram ativados e, ao mesmo tempo, mais metástases se desenvolveram nos pulmões dos camundongos.

Em outros ensaios, foi analisado o transcriptoma dos fibroblastos, ou seja, todos os genes lidos do genoma naquele momento. Os pesquisadores conseguiram mostrar que a prostaglandina E2 mantém os fibroblastos no carcinoma mamário em estado inativo por meio de uma via de sinalização até então desconhecida, o que explica por que a remoção da molécula nos camundongos levou ao aumento da metástase. O processo é evidentemente semelhante em humanos: fibroblastos ativados de maneira semelhante também foram encontrados nos tumores de mama de alguns pacientes, e esses pacientes tinham muito menos probabilidade de sobreviver.

Durante o estudo histológico do carcinoma mamário, os pesquisadores também encontraram um subgrupo de macrófagos que, semelhantes aos fibroblastos, produzem partes da matriz extracelular (tecido conjuntivo entre as células) — sobretudo colágenos. Esses macrófagos, chamados fibrócitos, já eram conhecidos por distúrbios fibróticos (proliferação patológica do tecido conjuntivo) do pulmão, mas seu papel nos tumores não era claro.

É por isso que os pesquisadores em Frankfurt, juntamente com o professor Rajkumar Savai, do Instituto Max Planck de Pesquisa do Coração e do Pulmão em Bad Nauheim, examinaram o papel dos fibrócitos nos tumores pulmonares, desativando-os sistematicamente durante o crescimento do tumor. Por meio do sequenciamento de células únicas, eles foram capazes de corroborar, entre outras coisas, que essas células são uma população-chave que coordena o crescimento das células tumorais e seu suprimento de vasos sanguíneos, bem como a ativação tumoral de outras células. subtipos de macrófagos.

“Os resultados de nossos estudos ilustram que existem muitos tipos de células no microambiente do tumor que promovem a sobrevivência, o crescimento e a disseminação do tumor de maneira semelhante. O tumor usa centros moleculares centrais através dos quais reprograma simultaneamente várias células endógenas em promotores de tumor. Se queremos combater o câncer de forma eficaz, precisamos avançar na detecção e no uso terapêutico desses hubs”, diz Weigert, resumindo os resultados do estudo, que foram publicados na Pesquisa sobre câncer e Natureza Comunicações. Identificar tais centros será uma prioridade de pesquisa para os laboratórios participantes no futuro.

Fornecido pela Universidade Goethe