Células tumorais e imunes ‘cabo de guerra’ controlam a atividade anticancerígena, segundo estudo
A suplementação intratumoral de glutamina promove imunidade antitumoral mediada por cDC1. aNíveis de glutamina e glicose no plasma e TIF de camundongos portadores de tumores MC38 no dia 15 (n= 4 por grupo). b,cCrescimento e peso final de MC38 (b; n= 8 por grupo) e B16-OVA (c; n = 10 por grupo) tumores (dia 24 e 18, respectivamente) após PBS intratumoral ou suplementação de glutamina. dcrescimento do tumor MC38 em Rag1−/− camundongos após tratamento com PBS ou glutamina (n= 7 por grupo). ecrescimento do tumor MC38 e sobrevivência do camundongo após os tratamentos indicados (n = 12 para Gln + anti-PD-1, n= 13 para todos os outros grupos). fCrescimento de tumores B16-OVA em camundongos recebendo PBS intratumoral ou glutamina com células OT-I ativadas (indicado pela seta) (n= 10 por grupo). gcrescimento do tumor MC38 sem tumor (tendo recebido tratamento anterior com glutamina + anti-PD-1; n= 8) ou camundongos ingênuos (n= 5) mediante desafio com células MC38. hPopulações de células T indicadas no dia 15 em tumores MC38 tratados com PBS (n= 7) ou glutamina (n= 5). euCDs, CD45+ células imunes não macrófagas, macrófagos e CD45− as células foram separadas de tumores MC38 tratados com PBS e glutamina e misturadas para análise scRNA-seq. Gráficos de violino mostram pontuações de atividade de ativação precoce e assinaturas de sinalização efetora/citocina em CD8 intratumoral+ Células T de tumores MC38 tratados com PBS (n= 1.113 células) ou glutamina (n= 2.031 células). Box plots mostram a mediana (linha central) com intervalo interquartílico de 25% a 75%. j,kIFNγ+TNF+ e granzima B+ (GZMB+) (j) ou tipo efetor (TIM-3+TCF1−) e tipo caule (TIM-3−TCF1+) (k) CD8+ Células T no dia 15 de tumores MC38 tratados com PBS (n= 7) ou glutamina (n= 5). eucrescimento do tumor MC38 em camundongos indicados tratados com PBS (n= 10 para tipo selvagem, n= 8 para Batf3−/−) ou glutamina (n= 9 para tipo selvagem, n= 8 para Batf3−/−). WT, tipo selvagem. mTaxa de crescimento de tumores B16-OVA após transferência de cDC1s pulsados por OVA ativados na presença ou ausência de glutamina (n= 9 para CDs tratados com glutamina, n= 8 para DCs tratadas sem glutamina). Camundongos de controle sem transferência (n= 10) recebeu PBS. Os dados são média ± sem, exceto em eu. aAluno bicaudal emparelhado t-teste. b,c,h,j,kAluno não pareado bicaudal t-teste (b,cpeso do tumor). b–g,eu,mANOVA de duas vias para o tamanho do tumor. eTeste de Mantel-Cox para sobrevivência. eu, Teste de soma de classificação Wilcoxon bicaudal. Os dados são representativos de dois (a,d–h,j,eu,m) ou pelo menos três (b,c,k) experimentos independentes. *P< 0,05, **P< 0,01, ***P< 0,001, ****P< 0,0001. NS, não significativo. Crédito: Natureza(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06299-8
Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital descobriram que as células imunes e tumorais competem pela glutamina, um nutriente importante em seu ambiente local, com implicações significativas para a atividade anti-câncer. Se as células cancerígenas monopolizam a glutamina, elas podem impedir que as células imunológicas destruam o câncer.
As descobertas mostram que o fornecimento de glutamina diretamente aos tumores ajuda a iniciar a atividade do sistema imunológico de matar o câncer. Os pesquisadores também identificaram uma via molecular que poderia servir como um potencial alvo de drogas para alcançar o mesmo efeito. As conclusões foram publicadas hoje na Natureza.
“É um cabo-de-guerra nutriente entre células tumorais e células imunes”, disse o autor correspondente Hongbo Chi, Ph.D., St. Jude Departamento de Imunologia. “Se as células tumorais usam toda a glutamina disponível, então um tipo de célula imune especializada conhecida como célula dendrítica fica sem glutamina, levando a uma função imunológica antitumoral prejudicada. Mas se pudermos suplementar glutamina suficiente para o microambiente tumoral, isso inibirá crescimento do tumor porque as células dendríticas irão usá-lo e ativar a resposta imune adaptativa.”
As células dendríticas ativam as células imunológicas que matam o câncer, chamadas células T.
O grupo mostrou que o reabastecimento de glutamina no microambiente do tumor reduziu severamente o crescimento do tumor porque as células dendríticas foram mais capazes de ativar as células T anticancerígenas. O microambiente do tumor é composto de produtos químicos e células ao redor das células cancerígenas.
Famosamente, as células cancerígenas secretam muitos sinais para desligar a resposta imune nesta área, especialmente as células T que ameaçam sua destruição. A equipe de St. Jude é a primeira a identificar um nutriente como um sinal importante entre as células cancerígenas e as células dendríticas neste ambiente local.
Melhorando as terapias anti-câncer
“Estamos muito entusiasmados em estabelecer a ligação entre a glutamina, o efeito terapêutico e as células dendríticas”, disse o primeiro autor Chuansheng Guo, Ph.D., Departamento de Imunologia de St. Jude. “É fundamental para a eficácia do bloqueio do ponto de controle imunológico e da terapia de transferência celular adotiva”.
A terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico inibe os sinais “desligados” que as células cancerígenas enviam às células imunes que suprimem a resposta imune no microambiente do tumor. Essas terapias têm sido altamente eficazes, mas apenas em um pequeno número de pacientes. Os pesquisadores descobriram que o fornecimento de glutamina em combinação com a terapia de checkpoint aumentava a atividade anticancerígena em camundongos.
“Este artigo fornece uma prova de conceito de que os nutrientes podem agir sinergicamente com os inibidores do checkpoint para o tratamento de tumores como uma nova estratégia para terapia combinada”, disse Chi.
O mecanismo de ajudar ou dificultar a eliminação do câncer
Embora muitas pesquisas sobre o câncer tenham se concentrado nas células T por causa de sua atividade direta de matar o câncer, este estudo é um dos primeiros a examinar como o microambiente do tumor afeta as células dendríticas, que ativam as células T. Os pesquisadores descobriram que, sem a glutamina, as células dendríticas falharam em ativar as células T que matam diretamente as células cancerígenas.
“Embora as células T sejam a pedra angular da imunidade anti-câncer, elas não podem fazer o trabalho sozinhas”, explicou Chi. “Podemos pensar nas células dendríticas como o motorista e nas células T como o carro. Se você não tem motorista, o carro não anda. Além disso, nutrientes como a glutamina servem como licença para o motorista.”
Da mesma forma, quando os pesquisadores removeram as proteínas que respondem ou absorvem a glutamina nas células dendríticas, as células imunes falharam em ativar as células que matam o câncer. Essas proteínas, chamadas FLCN e SLC38A2, são importantes na detecção e aquisição de nutrientes, mas não foram previamente conectadas às reações das células imunes aos tumores. Eles podem servir como alvos de drogas potentes para melhorar a terapia do câncer.
“Estamos extremamente entusiasmados com essas descobertas”, disse Chi. “Além de aprimorar a intervenção terapêutica, fornecemos um avanço conceitual ao mostrar como os nutrientes medeiam a comunicação célula-célula, um conceito pouco estudado no campo do imunometabolismo”.
Mais Informações:
Hongbo Chi, SLC38A2 e sinalização de glutamina em cDC1s determinam imunidade antitumoral, Natureza(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06299-8. www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8
Fornecido pelo St. Jude Children’s Research Hospital
Citação: O ‘cabo de guerra’ das células imunes e tumorais controla a atividade anticancerígena, constata o estudo (2023, 5 de julho) recuperado em 5 de julho de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-07-immune-tumor-cell -tug-of-war-anti-cancer.html
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