Cientistas identificam composto amplamente eficaz para interromper infecções

Triagem de inibidores de GSK3β. uma Tela de alto conteúdo de células Huh-7.5.1 infectadas com SARS-CoV-2 (círculos completos) e HCoV-229E (círculos vazios) com a biblioteca focada em Takeda GSK3β em uma dose única de 10 μM. A inibição foi interpolada para um controle não infectado e um controle infectado e não tratado, quantificando o dsRNA intracelular. A perda celular foi avaliada para evitar a quantificação de pequenas populações e os compostos que resultam em> 25% de perda celular estão marcados em vermelho. Os compostos marcados com um asterisco foram posteriormente investigados. O Z’ de duas telas independentes foram 0,54 e 0,74 para SARS-CoV-2 e 0,68 para HCoV-229E. bc Validação dose-resposta de compostos de interesse. Cada dose é uma média de quatro experimentos independentes, as barras de erro mostram SEM. Carga viral de SARS-CoV-2 (b) foi determinado medindo a proteína N intracelular e a carga viral de HCoV-229E (c) medindo dsRNA. d Análise ocidental da proteína SARS-CoV-2 N, mancha representativa de quatro experimentos independentes. Crédito: Biomedicina Molecular (2022). DOI: 10.1186/s43556-022-00111-1

Pesquisadores do Instituto de Ciências da Vida da UBC identificaram um composto que se mostra promissor para interromper infecções de uma variedade de coronavírus, incluindo todas as variantes do SARS-CoV-2 e do resfriado comum.

As conclusões, publicadas esta semana na Biomedicina Molecularrevelam um caminho potencial para tratamentos antivirais que podem ser usados ​​contra muitos patógenos diferentes.

“Além do COVID-19, existem muitos tipos diferentes de coronavírus que podem causar doenças graves e às vezes fatais, e é provável que surjam ainda mais no futuro”, diz o Dr. Yossef Av-Gay, professor de doenças infecciosas do corpo docente da UBC. medicina e autor sênior do estudo.

“Estamos trabalhando em tratamentos que podem ser amplamente eficazes contra todos os tipos de coronavírus, para que possamos responder não apenas aos desafios de saúde atuais, mas também às futuras ameaças pandêmicas. Identificar esse composto e o caminho pelo qual ele funciona para interromper os vírus é uma importante passo nessa direção”.

Visando o host, não o vírus

Os pesquisadores atribuem a ampla eficácia do composto à maneira única como ele funciona. Em vez de atingir o próprio vírus, o composto tem como alvo um processo celular humano que os coronavírus usam para se replicar.

Como os vírus não podem se reproduzir sozinhos, eles dependem de vias de síntese de proteínas nas células hospedeiras para criar cópias de si mesmos. No caso dos coronavírus, eles usam uma enzima humana chamada GSK3 beta que existe em todas as células humanas.

“Descobrimos que os coronavírus sequestram essa enzima humana e a usam para editar a proteína que embala seu material genético“, diz o Dr. Tirosh Shapira, um pós-doutorando na faculdade de medicina da UBC e primeiro autor do estudo. “Este composto bloqueia GSK3 beta, que por sua vez, impede que o vírus se reproduza e amadureça suas proteínas.”

O composto faz parte de uma família mais ampla de drogas experimentais conhecidas como inibidores de GSK3. Desde o final da década de 1990, cientistas da academia e da indústria estudam os inibidores de GSK3 quanto ao seu potencial como tratamentos para várias doenças, incluindo diabetes, Alzheimer e câncer.

“Ao direcionar esta via celular, em vez do próprio vírus, vemos uma ampla atividade contra vários patógenos. Também estamos atuando em uma via que até agora é imune a mudanças entre variantes e diferentes coronavírus”, diz o Dr. Shapira.

Tratamentos à prova de futuro

Para identificar o composto, a equipe de pesquisa examinou uma biblioteca de quase 100 inibidores GSK3 conhecidos, fornecidos por meio de uma colaboração entre a UBC e a Takeda Pharmaceutical Company no Japão. Os compostos foram testados em modelos de células e tecidos infectados com SARS-CoV-2 e o vírus do resfriado comum.

O teste produziu vários inibidores de GSK3 que mostraram alto nível de eficácia contra os coronavírus e baixa toxicidade para células humanas. O composto principal, identificado como T-1686568, inibiu o SARS-CoV-2 e o resfriado comum vírusos principais critérios utilizados pelos autores na busca por proteção de amplo espectro.

“Embora estes sejam os primeiros dias, é encorajador ver amplos níveis de eficácia em modelos de tecido”, diz o Dr. Shapira. “Como esses compostos requerem muitos anos de testes e aprovação regulatória antes que possam atingir os pacientes, precisamos pensar em aplicações de longo prazo e como isso pode se aplicar amplamente a futuros vírus e variantes”.

A pesquisa foi realizada na UBC FINDER, uma instalação de biocontenção de nível 3 na UBC, onde os pesquisadores estão trabalhando com patógenos altamente infecciosos com o objetivo de desenvolver tratamentos futuros.

“Não estamos apenas lutando contra o SARS-CoV-2, estamos olhando para o futuro”, diz o Dr. Shapira. “Estamos focados em identificar tratamentos à prova de futuro para variantes e vírus que surgem no caminho e contam com os mesmos mecanismos celulares para crescer e infectar.”